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慎奉事严嵩，而且更精心撰写青词迎合皇帝心意，皇帝周围的人也多为他斡旋。皇帝怒怨渐解。不久，加封他为少保，随即晋升兼任文渊阁大学士，参预机要事务。秘密上书告发咸宁侯仇鸾罪状。严嵩认为徐阶与仇鸾曾经共执政事，打算以仇鸾事打倒徐阶。待听说仇鸾的罪行是徐阶告发，才愕然作罢，但对徐阶更加猜忌。
皇帝诛杀仇鸾后，更重视徐阶，屡次同他谋划边疆事务。当时商议减去仇鸾所增加的卫兵，徐阶说：“不能减。京营积弱的原因，终不在疲乏而在于闲散，应当做精选淘汰，提取他们的粮饷作为奖赏的花费。”又奏请罢免提督侍郎孙礻会。皇帝开始由于严嵩的阻碍未能实行，久而完全听从了徐阶的意见。徐阶一品三年满期，功勋有加，任柱国，进而兼任太子太傅、武英殿大学士。六年考满，兼支大学士俸禄，并任用其子为中书舍人，加封少傅。第九年，改兼吏部尚书。皇帝赐宴于礼部，玺书中对他褒扬有加。皇帝虽看重徐阶，却只稍稍显露迹象。曾把五色芝麻授予严嵩，让他炼药，称徐阶是政治根本的关节，不能做相。徐阶惶恐地请求，才得到。皇帝也渐渐委任于徐阶，仅次于严嵩。
杨继盛议论严嵩的罪行，用二位王子的事为证，被打入锦衣卫的牢狱。严嵩嘱托陆炳追究主使人。徐阶告诫陆炳“：如果不谨慎，一旦涉及皇子，对宗庙社稷如何！”又用危言劝阻严嵩“：皇上只有两个儿子，必定不忍心以此责备您，开罪于皇子，以回答你的质询，问罪的只是左右朝臣。您何必公开同宫邸结仇怨呢？”严嵩闻言惊恐，才算了结。倭寇蹂躏东方，皇帝几次询问徐阶，他力主发兵。又念及边关士卒辛苦饥寒，奏请征收京都辖区的麦子数十万石，自居庸输往宣府，从紫荆输往大同。皇帝很高兴，密传实施这个方案。杨继盛弹劾严嵩，严固然疑心徐阶。赵锦、王宗茂弹劾严嵩，徐阶又建议从轻发落。到此次给事中吴时来、主事董传策、张罛弹劾严嵩失败，都被投进监牢。传策，徐阶的同乡；时来、罛，徐阶的门生。严嵩上书议论此事，公开称徐阶为主使，皇帝不听。秘密询查，他们都舍严嵩而趋徐阶。随即加封徐阶为太子太师。
皇帝居住的永寿宫遭火灾，移居玉熙殿太狭小，打算做些营建，询问严嵩，严嵩奏请返还皇宫，皇帝挺不高兴。询问徐阶，阶奏请用三殿的多余材料，责成尚书雷礼营建，可在几个月内建成。皇帝欣喜，照徐阶建议建造。任命徐阶的儿子尚宝丞。。兼上部主事都察，此后十旬功成。皇帝即日移居那里，命名万寿宫。因徐阶的忠诚，晋升少师，同时支取尚书俸禄，准许一子为中书舍人。其子。。也破格提拔为太常少卿。严嵩日渐衰落。严嵩的儿子世蕃贪横淫纵的劣迹也渐有传闻，徐阶指令御使邹应龙弹劾严嵩。皇帝勒令严嵩退休，提拔邹应龙为通政司参议。徐阶取代严嵩任首辅。
不久皇帝念及严嵩供奉之劳，怜悯他。又因严嵩离去，恍惚不乐，于是颁布诏谕打算退隐而修本性并做传嗣打算，又责备徐阶等不该给邪物封官，称邹应龙为邪物，徐阶陈述：“退隐并传嗣，臣子们不敢奉命。应龙转官，是二部奉旨行事。”皇帝才罢休。
皇帝以为严嵩在职过长，世蕃却在外违法犯禁，因此令称徐阶没有不要长久的宫廷侍候。徐阶窥察皇帝意图，声称如果为奸，在外犹如在内，坚持请求就职。皇帝把严嵩值宿的房子赐给徐阶。徐阶标榜三语：“威福还主上，政务还诸司，用舍刑赏还公论。”从此朝臣儒士侃侃而谈，得以依自己意想行事。袁炜几次直言，徐阶奏请召他共同议政。就说“行事与众人共同议办为公，办事公道是成就一切事业的根本；专行为私，私则滋生百弊”皇帝首肯。徐阶因张孚敬和严嵩导致皇帝猜忌约束，力反其道，务必以宽大开阔皇帝的心胸。皇帝厌恶给事御史抨击过当，想作番贬责。徐阶委曲调剂，得以从轻发落。皇帝会见时询问徐阶知人的难处。徐阶回答说“：大奸似忠，大诈似信。只有广泛听取意见，对穷凶极恶的人，有人替我骚扰；对深情隐匿的罪行，有人替我揭发。所以圣帝明王，有言必察。即使不真实，小事搁置一边，大事轻责并宽容人，以便鼓励后继者。”皇帝称好。言路越发舒展。
敌寇从墙子岭攻入，直扑通州。皇帝正在祭祀，兵部尚书杨博不敢启奏，与徐阶商议此事，发布檄文调宣府总兵官马芳、宣大总督江东来援救。马芳的兵马先到，徐阶奏请马上奖赏他，并请求扩大江东的权力，使他统率诸道兵马。敌寇从通州掳掠至香河，徐阶奏请在顺义马上设防，调骑兵至古北口。敌寇攻顺义不得，于是奔向古北口。敌人的后军遭参将郭琥伏击被打败，掳掠的大量人畜辎重被缴获。起初皇帝恼怒杨博不早报告以及总督杨选放纵敌寇侵入，准备治罪却还没行动的时候，徐阶进谏：“杨博虽然因祭祀禁忌不敢传报，但两镇兵马都是他最早调来的。而杨选则不是尾随敌寇而是礼送他们出境。”皇帝最终杀了杨选，没有治杨博的罪。晋升徐阶为建极殿大学士。
袁炜因病还乡，死在路途，徐阶独掌国柄。屡次奏请增添内阁大臣，并乞求辞官。于是皇帝任命严讷、李春芳入内阁，对徐阶更加恩宠。以任一品官第十五年考察，皇上待他恩宠礼遇特厚，一再赏赐玉带、绣蟒、珍贵药材。皇帝亲手写信询问徐阶病情，谆恳地如同对待家人，徐阶更加恭谨。皇帝间或有所委任，徐阶整夜不合眼，承提起草的文书没有拖延片刻。皇帝日益厚爱徐阶。徐阶采纳好的舆论，陈述给皇帝，然后施行。嘉靖中叶，南北用兵，边镇大臣稍有不合皇帝旨意，就逮捕下狱诛杀流放，内阁大臣又巧借皇恩作威作福。徐阶主事后，缇骑省减，诏狱渐渐虚空，任事的人得以功名尽终身。因此舆论一致推荐徐阶为名相。
严纳奏请辞归，皇帝命令郭朴、高拱入内阁，与春芳共同辅政，事务仍旧由徐阶决断。徐阶屡次奏请册立太子，没有答复，不久景王到封地，病逝。徐阶启奏剥夺景府占据的数万顷陂田还给百姓，楚地民众非常高兴。皇帝打算建造云坛和兴都宫殿，徐阶极力劝阻。鄢懋卿骤然增加盐税四十万银两，徐阶暗示御史奏请恢复原来定额。方士胡大顺等劝皇上食用金丹，徐阶极力陈述此假言行骗的罪状，大顺等人随即伏法。皇帝服药后躁烦。户部主事海瑞尽陈皇帝的过失，皇帝非常恼恨，想立即杀了他；徐阶尽力挽救才作罢。皇帝病情加重，忽然想到兴都去，徐阶力争方止。不久，皇帝死，徐阶草拟遗诏，所有斋醮、土木、珠宝、织物一律免去“大礼”大案，论事治罪的大臣全部翻案。诏书颁布，朝野号恸感激，同杨廷和拟定的登基诏书并列，为世宗朝的盛事。
同事高拱、郭朴因为徐阶没与他们共同商议，心中不快。郭朴说：“徐公毁谤先帝，可以处斩。高拱起初侍从于穆宗裕邸，徐阶引荐他辅佐政务，然而徐阶独掌国家权柄，高拱心中不平。世宗生病时，给事中胡应嘉曾弹劾高拱，高拱怀疑是徐阶唆使。隆庆元年(1567)应嘉因救助考察被罢黜者的人被解职，谈论者称高拱修补旧怨协助徐阶斥责应嘉。徐阶再次请求对应嘉从轻责罚，谈论者又弹劾高拱。高拱希望徐阶拟用廷杖处罚应嘉，徐阶从容化解，高拱更不高兴。指令御史齐康弹劾徐阶，说他的两个儿子经常与人私下交易以及家人横行乡里的罪状。徐阶上疏辩解，乞求告老还乡。九卿以下官吏上书弹劾高拱而赞美徐阶，高拱称病辞归故里。齐康终遭贬斥，郭朴也因舆论攻击，辞官归去。
给事中、御史多起于罢官，依靠徐阶而强，言语大多偏激。皇帝不能忍受，告知徐阶等人处理。同事意欲作贬谪，徐阶说“：皇上想贬斥他们，我们应当尽力抗争，还能倡导贬谪吗？”奏请传谕责令他们反省改过。皇帝也没有治他的罪。这年诏令翰林撰写中秋宴贺词，徐阶说：“先帝没有撤去祭席，不能做宴乐。”皇帝取消了宴会。皇帝命令宦官分别督导团营，徐阶极力陈述不可而终止。南京振武兵营屡屡喧哗生变，徐阶打算解散他们。顾虑他们控制着孝陵不便进行攻击，先命令操江都御史唐继禄督导江防兵卒驻扎在孝陵旁，再下令兵部遣散振武兵。事情终于了结。一群小宦官在午门殴打御史，都御史王廷准备检举他们。徐阶说“：不知领头人姓名，弹劾有何益？还得思虑对方先诬告我们。”于是派人用好言诱惑大宦官，先记录领头人的姓名。王廷上书皇帝，便分别逮捕区别治罪。徐阶主持公道应付事变，多属此类。
徐阶所坚持谏争的，多数是宫廷禁事，十有八九被采纳，宦官大多对他侧目而视。遇上皇帝到南海子，徐阶劝谏，皇帝不听。刚请求告老，给事中张齐就因私怨弹劾徐阶，于是徐阶奏请回乡。皇帝的心意也逐渐转移，批准了他的请求。赏赐驿用马匹。因为春芳的奏请，配给仆从和粮食、玺书褒奖，行人引导，依然如旧。向皇帝辞行，皇帝赏赐他白金、宝钞、彩币、袭衣。满朝官员都上奏挽留他，皇帝答复知道而已。王廷后来探知张齐受贿赂的事，加以弹劾，张齐受贬戍边。徐阶走后，春芳任首辅，不久也离职归乡。高拱复出后，扼制徐阶不遗余力，郡邑的各级官吏观望高拱的意图，争相倾轧徐阶，完全剥夺了他的田产，把他的两个儿子送去戍边。遇到高拱又被张居正倾轧而被罢免，打击徐阶的事才算停止。万历十年(1582)，徐阶八十岁。皇帝派遣人去问候，赏赐玺书、金币。次年徐阶去世。被追封为太师，谥号文贞。
高拱，字肃卿，新郑人。嘉靖二十年(1541)进士。当选庶吉士。第二年授予编修。穆宗住裕邸，出阁讲经读书，高拱与检讨陈以勤同为侍讲。世宗忌讳提册立太子的事，景王没有去封国，朝廷内外很是担心。高拱在裕邸侍奉九年，教诲太子日益敦厚孝顺谨慎，陈述切合事理。太子很看重他，亲手书写“怀贤忠贞”赐给他。晋升侍讲学士。
严嵩、徐阶顺次主持国政，认为高拱以后必受重用，将他举荐给世宗。授予太常卿，掌管国子监祭酒事务。四十一年(1562)提拔为礼部左侍郎。不久改调吏部兼任学士，执掌詹事府事务。晋升礼部尚书，召进内侍房。撰写斋戒词，被赏赐飞鱼服。四十五年授予文渊阁大学士，与郭朴一道进入内阁。高拱和郭朴都是徐阶推荐的。
世宗居住西苑，内阁大臣的值班房子在宫苑中。高拱没有儿子，将家搬到值班地点附近，时常偷偷出来。当时皇帝身体不好，据传很危急，高拱迅即将家全部搬出。开始徐阶非常亲近高拱，推荐他入值内阁。高拱骤然富贵，意气自负，颇忤逆徐阶。给事中胡应嘉，是徐阶的同乡，因弹劾高拱的姻亲而处境不妙，加之窥探出徐阶正与高拱有矛盾，于是弹劾高拱不坚守岗位，移家外出，世宗病情急迫，没有看奏章。高拱怀疑应嘉受徐阶指使，大为不满。
穆宗即位，晋升他为少保兼太子太保。徐阶虽然是首辅，但高拱自认为是皇帝旧臣，屡次与他对抗，郭朴又帮助他。徐阶渐渐不能忍受。而且此时以勤与张居正都进入内阁，居正也是裕邸侍讲。徐阶草拟遗诏唯独与张居正商议，高拱心中大为不平，遇上讨论皇帝登基赏赐军队和奏请皇上裁决大臣们去留事宜，徐阶都不听取高拱建议，两人嫌隙更为加深。应嘉掌管吏科，协助都院考察。事务将完成，忽然提出有所补充。皇帝责备他癥牾，下交内阁大臣议论处罚。郭朴挺身而出指责道“：应嘉没有为臣的礼议，应当编入平民籍。”徐阶向旁斜视高拱，看到高拱正值恼怒中，就勉强听从了。舆论称高拱因私人恩怨驱逐应嘉，上奏弹劾高拱。给事中欧阳一敬对弹劾高拱最为积极。徐阶对于高拱的争辩，草拟命令加以安慰挽留，却没怎么谴责造舆论的人。高拱更加恼怒，他们在内阁相互怨恨、诬蔑。御史齐康替高拱弹劾徐阶，被罢免。因此舆论没有一天不谈论高拱，南京科道官以至于拾遗官都论及他。高拱自感不安，请求辞职，于是以少傅兼太子太傅、尚书、大学士身份离职养病。隆庆元年(1567)五月，高拱因为曾为皇帝先生蒙宠爱，然而性情倔强刚直自负，快意处置恩怨，终于不安于此职位而离去。不久徐阶也请求辞职退休。
隆庆三年(1569)冬，皇帝召用高拱任大学士兼管吏部。高拱完全与徐阶反其道而行，凡是先朝治罪而因遗诏被录用并作安抚的大臣，一概罢免。并上奏极言阐述“：明伦大典颁布很久了。现在任职的大臣假托诏书，凡是议论礼仪被治罪的人都被褒奖，这将使献皇在庙之灵怎样能宴享，先帝在天之灵怎么能得到思念？而且皇上年节入宗庙祭祀，又怎样面对二圣？我认为不能这样做。”皇帝颇为赞同。法司审理方士王金等人子杀父案。高拱又上奏：“君王死于非命，不能寿终正寝，这种声名很不好。先帝在位四十五年，享年六十多岁，晚年患病，过了一年去世，寿数到了，并没有骤然的暴病。现在称王金谋害，诬蔑先帝不是寿终正寝，天下百姓和后世的人将把先帝看成怎样的君王呢？请求下令法司更改议意。”皇帝又赞同了高拱的意见，命将王金等人减罪戍边。高拱复出，专门同徐阶制造矛盾，所议论的事都希望能中伤和加重徐阶的罪行。幸赖皇帝仁慈怀柔，没让他终了。徐阶的子弟横行乡里。高拱任命以前的知府蔡国熙做监司，将他的子弟立案侦查，都编入边兵军籍。所有遏制徐阶的事，没有不做的。等到高拱离职，徐阶才得解脱。
高拱对政体熟谙，有经时济世的才干，所有建议、陈述都可以实施。他在吏部，想全面鉴识人才，让各部门登录官员情况，让他们选定贤愚者，记下爵位籍贯姓氏，每月索要每年的汇编，仓促举荐任用人，都能得到人选。又因为当时正忧患边防，请增设兵部侍郎，以为总督的后选人，由侍郎到总督，由总督到本部尚书，中外更替，边将之材自然充裕，而兵事是专门的学问，没有经常的训练不能应付兵事。蓄养帅才，应该从兵部司属开始。应该慎重挑选司属，多多求得拥有智谋、才干和体能，通晓军旅事务的人，长任其职，不要调往其他部门。日后边关的兵备和督抚的人选，都将从此选取。更应相应选取边疆的人给司属做准备，像考核部门分行省考核官员一样，这样上下之间就不会有矛盾，同时注重赏罚，以资鼓励。所有边疆有司，职责很重，不适宜让非正途的官员和贬谪者去任职。皇帝都答复可行，拟成命令。高拱又奏请把科贡和进士一起任用，不遵循资格。他考察部中情况，大多错综复杂，不是全凭文书做出罢免提升，也不拘泥人数多少，必定告诉罢免者缘由，让众人都信服。古田瑶出现贼乱，任用殷正茂为两广总督。解释：“此人虽然贪心，却可以办成事。”贵州抚臣上奏土司安国亨将要叛乱，高拱任命阮文中代理贵州巡抚。临出发时对他说“：国亨必定不会叛乱，你去，不要激发变乱。”不久正像他所说。因为广东省司大多贪财，特意奏请表彰廉洁能干的知府侯必登，以便肃治其他人。又说马政、盐政的官吏，名义上是卿、是使节，实际上视他们为清闲的人。误人坏事，渐渐不能教诲。只有教导官府驿道诸司，职位低俸禄少，路途遥远较为困难。适宜注重从当地选拔官员，体恤他们的私情。皇帝下诏同意施行。高拱所经办的，都是这类事。
俺答的孙子把汉那吉前来归降，总督王崇古接纳了他，向朝廷禀报，请求给他封官。朝中意见大多数认为不行，高拱与张居正极力主张授官。于是排除众议向皇帝奏请，使封官的事办成。事情详见崇古传。晋升高拱为少师兼太子太师、尚书大学士，改居建极殿。高拱认为边境稍稍安宁，担心将士懒惰散漫，又奏请特敕边地大臣借此空闲时，严格整顿，仍然常常派遣大臣去视察。皇帝都听从了他的意见。辽东传来捷报，晋升高拱为柱国、中极殿大学士。
不久考察科道，高拱奏请同都察院共同办理。当时大学士赵贞吉负责都察院，意见略有差别。给事中韩楫弹劾贞吉有隐私。贞吉怀疑高拱唆使，于是上书弹劾高拱，高拱也上书争辩。皇帝不喜欢贞吉，命令他离职退休。高拱驱逐了贞吉，更加专横。尚宝卿刘奋庸上书密告他，给事中曹大禁上奏弹劾他十件不忠的事，都被贬斥到京都之外。高拱开始操行清廉，后来他的门生，亲戚常被传闻受贿，遭人议论，皇帝始终宠爱高拱不减。
起初高拱任祭酒，居正任司业，互相友善，高拱极力称赞居正的才能。等到李春芳、陈以勤都离去，高拱担任了首辅，居正比肩伴随。高拱性格直爽而且傲慢，同官殷士儋等人不能忍受，唯独张居正退让处其下，高拱没有察觉。宦官冯保，性情狡黠，依次当为司礼右监。高拱推荐陈洪和孟冲，皇帝听从了，冯保因此怨恨高拱，张居正与冯保交情深厚。六年春(1572)皇帝患病，病情加重时，召见高拱、张居正、高仪接受遗命而后去世。起初，皇帝的遗命只让内阁大臣执政，但宦官篡改遗诏命令他们与冯保共事。
神宗即位，高拱因为皇帝年幼，苦于宦官专政，分列条目奏请皇帝抑制司礼监，把权力交还给内阁。又命令给事中雒遵、程文一起上书皇帝攻击冯保，自己从中拟定圣旨驱逐他。高拱派人报告张居正，居正表面同意，私下告诉了冯保。冯保向太后投诉，称高拱擅权不能容忍，太后点头同意。第二天召集大臣们进宫，宣告两宫和皇帝的诏书。高拱心想必定是驱逐冯保，急忙进宫，等到宣读诏书，却是列举高拱罪状并驱逐他。高拱倒在地上不能起身，居正把他扶持出宫，雇骡车从宣武门送他离去。居正与高仪奏请挽留高拱，未获批准。请求给予高拱乘用驿站车马，批准同意。高拱走后，冯保的不满未消。又捏造王大臣案，想株连高拱，不久，事情终止。高拱在家中呆了几年后死去。居正奏请恢复高拱的官位使祭葬照前例。宫中下旨给他半葬的礼仪，祭文仍然作贬损语。很久之后，朝廷议论高拱的功绩，追封他为太师，谥号文襄，荫庇他的嗣子务观为尚宝丞。
张居正，字叔大，江陵人。少年时期聪敏绝伦，十五岁就考取生员。巡抚顾王。。惊异他的文辞，称他为“国宝”不久，居正乡试中举，顾王。。解下犀牛皮带赠给他，说：“你日后必定会佩玉腰带，犀牛皮带是捆束不住你的。”嘉靖二十六年(1547)，居正考取进士，封为庶吉士。每天研讨国家朝章典故。徐阶等人都器重他，授予编修职，他奏请马上归乡，不久返京就职。
居正脸长而眉目清秀，飘髯至腹。办事勇敢，自称豪杰。但是城府深沉，不可窥测。严嵩任首辅，忌恨徐阶，与徐阶亲近的都作回避。居正却很从容，严嵩也仍器重他。调他任右中允，负责国子司事务。他与祭酒高拱友好，相约为相。不久又受理春坊事务，调任裕邸讲读。裕王认为他很贤能，邸中的宦官也没有不与居正友善的。李芳屡次向他询问尚书的义理，他对天下事很有见地。很快他被调任右谕德兼侍读，晋升为侍讲学士，负责院事。
徐阶取代严嵩任首辅，对居正很倚重。世宗去世，徐阶草拟遗诏，召他共同谋划。随即调他任礼部右侍郎兼翰林院学士。一个多月后，他与裕邸原讲官陈以勤一道进内阁，居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。不久担任世宗实录的总裁，晋升礼部尚书兼武英殿大学士，加封少保兼太子太保，距做五品学士时仅仅一年多。当时徐阶以宿老的身份任首辅，与李春芳都礼贤下士。居正最后进内阁，却单单做出丞相状，傲慢地接见九卿，并不引进任何人，也不听取任何意见。间或说句话就很中肯，人们因此最害怕他，把他看得比其他丞相重。
高拱以强硬急躁被罢免，徐阶也被免职，春芳任首辅。不久赵贞吉入内阁，轻视居正。居正与以前掌管司礼的相好李芳商议，召见任用高拱，让他负责吏部，用来扼制贞吉，并且夺取春芳的权力。高拱来后，与居正更加友好。春芳不久离去，以勤也自动引退，贞吉、殷士儋都被罢免，只留下居正与高拱，两人更加亲密。高拱主张册封俺答，居正表示赞同，告诉王崇古等人方略。加封柱国、太子太傅。时满六年，加封为少傅、吏部尚书、建极殿大学士。因为辽东的战功，加封太子太师。媾和成功后，加封他为少师，其他照旧。
起初，徐阶离去后，指示三个儿子谨慎事奉居正。但高拱对徐阶异常忌恨，挑动舆论追论不止，徐阶的儿子们都被治罪。居正和缓地与高拱言及此事，高拱稍稍动心。但是高拱的门客捏造居正接受徐阶的儿子三万两银子的事，高拱因此谴责居正。居正变了脸色，指天发誓，言辞很狠毒。高拱道歉称自己不慎重，两人的交情从此破裂。高拱又同居正相好的宦官冯保摩擦。穆宗不快乐，居正与冯保密谋处置他，居正推荐冯保任内助，高拱却想赶走冯保。神宗即位，冯保凭两宫诏书驱逐高拱，居正取代高拱任首辅。皇帝幸临平台，召见张居正给奖赏，赏赐他金币和绣蟒斗牛服。从此奖赏不断。
皇帝授大权给居正，居正也慨然以天下为己任，朝廷内外人都想目睹他的丰采。居正劝告皇帝遵守祖宗的旧制度，不必要纷纷更改，认为讲学、亲贤、爱民、节用都是紧迫的事。皇帝称好，他着力考核朝廷大臣，贬斥所有不称职与依附过高拱的人。又下文书召见众大臣在朝廷中加以整治，朝廷众臣都谨慎小心。皇帝应该尊崇两宫。先例，皇后与天子的生母并称皇太后，但标帜符号有区别。冯保想阿谀皇帝的生母李贵妃，暗示居正把她们并尊。居正不敢违抗，提议尊称皇后为仁圣皇太后，皇贵妃为慈圣皇太后，于是两宫没有差别了。慈圣皇太后迁居乾清宫，抚慰皇帝，内宫任用冯保，外面大权全部委任给居正。
居正处理政务，以尊重皇权、考察吏绩、明辨赏罚、统一号令为主。虽然是万里以外的地方，也是朝令夕行。黔国公沐朝弼多次犯法，应该逮捕他，朝廷议论却难办。居正提拔他的儿子，骑快马去绑缚他，不敢有所反抗。押到京城，他请求赐死，却被囚禁于南京。漕运的运河贯通，居正认为岁赋征收时间超出春季，发水就四方横溢，不是决堤就是干涸，于是采纳漕臣的建议，督促水兵在孟冬月份着手交税运送，到年初全部发运完，少遭水患之灾。推行此法很久，太仓的粮食丰盈，可以享用十年。互市上马匹丰饶，于是减少太仆的种马，指令百姓依价格交纳银两，太仆也积累四百多万银两。还制订考成法督导吏治。开始，部院反奏报地方巡视考察情况，曾经拖延不上报。居正下令以大小缓急为标准，误事者治罪。从此，一切人都不敢掩饰过失，政治体制整肃。南京的小宦官醉酒后侮辱给事中，舆论请求追究惩治。居正将最激进的赵参鲁贬出京城以便取悦冯保，再慢慢劝说冯保制裁，抑制他的党羽，不要同六部摩擦。奉命行事的人，也不时指令锦衣卫暗中刺探他们。冯保的党羽因此怨恨居正，而且内心也不依附冯保。
居正认为御史在京城之外，往往凌辱抚臣，因此想大加整治。一件事稍微不合意，随即辱骂谴责，甚至下令他们的上司进行考察。给事中余懋学奏请施行宽大政策，居正认为是讽喻自己，革去了他的职务。御史傅应祯继续申诉此事，更加迫切，被投入诏狱，杖责后遣往边关。给事中徐贞明等人一起到监狱，并带了些饭食去探视，也被逮捕贬出京城。御史刘台巡视辽东，误传捷报。居正引用先例绳治他，刘台上书称居正专横枉法，居正非常恼怒。皇帝替居正将刘台打入诏狱，命令杖责百次，然后遣往遥远的边关。居正公开奏请挽救，只剥夺他的官职。不久，刘台终于还是被遣送边关。因此，各位给事御史更加敬畏居正，但心中却愤愤不平。
当时，太后认为皇帝年幼，很尊重礼遇居正，同事吕调阳不敢论及异同。等到吏部左侍郎张四维进入内阁，恭敬谨慎得如同属官，不敢自视为同僚。
居正喜好建树，能凭智术驾驭属下，人们大多数乐于为他效力。俺答求和于关塞，很久没有为害。只有小王子的部属十多万人，向东北至辽左，因互市没有被开通，屡次入侵。居正任用李成梁镇守辽省，戚继光镇守蓟门。李成梁奋战打退敌寇，功劳大得足以加封伯爵，而戚继光也设置了很好的防范。居正对他们都加以亲近信任，边境局势得以安然。两广督抚殷正茂、凌云翼等人也有多次破兵的功劳。浙江兵卒和百姓一再发难，他任用张佳胤前往安抚就得以平定，所以世人称居正知人善任。然而他执法严厉。核实驿道、裁减冗官、清理学校，澄清和淘汰的都很多。他说公卿和普通小吏不能乘坐驿站的车马，与商旅没有差别。因为部署缺少的、需要次之的地方不能候补，大城镇的士子名额少，进取仕途很艰难，也有很多怨恨他的人。
当时太平日久，众盗匪蜂起，以至于进城入市抢劫府库，有司常常隐讳这事，居正严格禁令。隐匿不举报的人，虽然是良吏也必定罢免。捕获盗匪立即斩杀，有司不敢掩饰情况。盗窃沿海钱米数额很多的人，惯例都斩杀，然而往往长期监禁或者死在狱中。惟独张居正立即斩杀他们，而且追捕他们的家属。盗贼衰减。但是觉得执行不便的人，都对他有怨言，居正也不加理会。
慈圣太后将要返回慈宁宫，告诉居正“：我不能朝夕看着皇帝，担心他不像从前那样求学、勤于政务，有负先帝的嘱托。先生负有师保的职责，与大臣们不同。你替我朝夕教诲，用德辅佐我，尽你与先帝凭几的友谊。”于是赏赐他坐蟒官服、白银、彩币。不久，遭遇父亲丧事。皇帝派遣司礼宦官慰问他，送给他粥药，劝居正节哀，问候的人在道路上络绎不绝，三宫赠送的丧礼礼品很丰厚。
户部侍郎李幼孜想阿谀居正，倡议丧期未满、强令出仕，居正为此动心。冯保也坚决挽留居正。众翰林王锡爵、张位、赵志白牛、吴中行、赵用贤、习孔教、沈懋学等都认为不行，居正不听。吏部尚书张瀚因为滞留了皇上劝居正留任的圣旨，被驱逐。御史曾士楚，给事中陈三谟等接着上书请求挽留张居正。吴中行、赵用贤和员外郎艾穆、主事沈思孝、进士邹元标相继争议此事。都被处以廷杖责罚，分别遭贬职。当时有彗星从东南方出现，与天长长相连。人情激昂，目光都指向居正，以至于在交通要道悬挂诽谤书。皇帝下诏告诫群臣，再论及此事的人格杀无赦，诽谤才终止。因此派张居正的儿子编修张嗣修与司礼太监魏朝骑快马代替张居正主持丧葬，礼部主事曹诰负责祭祀，工部主事徐应聘负责葬礼。居正上奏请求不上朝，穿青衣、白孝服、角带进内阁主持朝政，讲读经书，并且奏请辞谢年薪。皇帝同意了。等到皇帝举行婚礼，张居正穿吉祥的服装行事，给事中李涞说他违背礼仪，居正发怒，把他贬为佥事。当时皇帝对张居正很器重，经常赏赐居正御书，称他为“元辅张少师先生”用师礼待他。
张居正请求回乡安葬父亲，皇帝派尚宝少卿郑钦、锦衣指挥史继书护送，约定三个月时间，葬礼结束立即返回。虽然如此，皇帝还是指令抚按大臣们提前策马前去送达皇帝的催促诏书信。铸“帝赉忠良”银印赏赐给他，如同杨士奇、张孚敬一样，得到密函论事的特权。皇帝告诫次辅吕调阳等人“有大事不要专断，由驿马传到江陵，听任张先生处理”张居正奏请扩充内阁成员，皇帝下诏指令居正推荐。居正就推荐礼部尚书马自强、吏部右侍郎申时行进入内阁。马自强一向抵触张居正，没料想到此事，很感激居正，而申时行与张四维都自觉与居正亲昵。居正就安心离去。皇帝和两宫对他赏赐安慰有加，派遣司礼太监张宏在郊外设宴为张居正饯行，朝廷众臣僚属列队相送。所有经过的地方，有司安排好食宿，整治道路。辽东奏报大捷，皇帝又归功于居正。派使者骑马奔告，让他确定封赏等次。张居正条列分明地予以上报。吕调阳更加自惭，坚持卧病，多次上书请求退休。
张居正称母亲年老不能经受炎暑，奏请等待清凉的时候上路。因此内阁、两都院寺卿、给事中、御史都上奏章，请求促张居正迅速返回朝廷。皇帝派遣锦衣指挥翟汝敬骑催快马迎接。皇帝计日以待；指令宦官护卫老夫人在秋天从水路走。张居正经过的地方，守备大臣都行长跪礼，抚按大吏越界迎送，担当前驱。路过襄阳，襄王出来迎候，邀请居正赴宴。先例，虽然公侯拜见襄王也行臣子礼，张居正却受出迎和宴请的礼遇。经过南阳，唐王也如此。抵达京都郊外，皇帝下诏派遣司礼太监何进设宴慰劳，两宫也各派遣大宦官李琦、李用宣读谕旨，赏赐他八宝金钉川扇、御膳、饼果、酒，朝廷众官又列队迎接。进殿朝拜，皇帝诚挚地慰劳了他，批准他休十天假后再进内阁，赏赐他白银、彩币、宝钞、羊酒，顺道带他拜见两宫皇太后。秋天，魏朝侍奉张居正的母亲上路，随从的仪礼煊赫，围观的人密集得像墙。抵达京城，皇帝和两宫皇太后又加倍赏赐财物，慰问居正母子，几乎像对待自家人。
当时皇帝逐渐备办六宫赐物，太仓提供的钱财很多。张居正就户部呈皇帝过目的清单发表意见，称每年太仓入不敷出，奏请皇帝坐下休息时抽空浏览一下清单，量入为出，节省过量的开支。奏章送去，皇帝留了下来。皇帝又命令工部铸造钱币支付开支，居正认为获利抵不上耗费制止了此举。劝谏的官吏奏请在苏、松地区停止织造活动，皇帝不听。居正为此当面向皇帝奏请，才同意减去大半。他还奏请皇帝停止修建武英殿，以及裁减对外戚升官的恩惠，皇帝多数违心地顺从了他。皇帝到文华殿，居正侍讲读完毕，告诉皇帝给事中呈送的有关灾害的奏章，请求赈济。他又说：“皇帝爱民如子，但是有司们在外损公肥私，盘剥百姓欺骗皇帝，应该依法严惩。皇上努力节省，把宫中的一切开支、服饰、赏赐物、布施品，裁减或禁止。”皇帝点头同意，对一些地方税粮予以蠲免。居正认为江南的贵族豪强仗势违法、奸诈狡猾的官吏和百姓长于拖欠赋税，挑选精悍的大官吏严格督导责罚。赋税因此按时输送，国库日益充实，但是豪强和狡猾的官民都怨恨居正。
居正的服丧期将结束，皇帝召见吏部官员询问日期，敕令赏赐他白玉带、大红色坐蟒官服、盘蟒官服。皇帝在平台召见他，慰抚很久。派宦官张宏引导他拜见慈庆、慈宁两宫皇太后，她们都有恩赐给他，而且慈圣皇太后还加赐九品御膳，派张宏侍奉居正宴享。
皇帝即位初期，冯保早晚巡视皇帝的起居，用力拥抱提拿，皇帝稍有冒犯，马上报告慈圣皇太后。慈圣皇太后管教皇帝很严格，每次责备他，就说“：假使张先生知道了，会怎么样？”因此皇帝很害怕居正。等到皇帝逐渐长大，心中就开始厌烦。乾清宫小宦官孙海、客用等人引导皇帝游玩戏耍，都被皇帝宠爱。慈圣皇太后派冯保把孙海、客用抓起来，杖责后驱逐了他们。居正又逐条列举这些小内侍的罪恶，请求贬逐他们，指令司礼和内侍们自己陈述，皇帝裁定他们的去留。张居正还趁机劝告皇帝戒除游玩和宴乐重视起居，精神专注以便增添圣上的后代，节制赏赐以便减少浪费，拒绝珍玩以便养成好习尚，亲理国事以了解政治事务，勤奋学习以便资助治理朝政。皇帝受太后的逼迫，没办法，都答复可以，但是内心很恨冯保和张居正。
皇帝刚开始主持朝政，居正曾编纂古代治乱的事例一百多条，绘有图画，用通俗的话进行解释，让皇帝容易理解。现在，又嘱咐儒臣记录太祖列圣的宝训、实录，分类编成书，共有四十条例：创业艰难，励精图治，勤奋学习，崇敬上天，效法先祖，保护百姓，谨慎祭祀，崇尚孝敬，开创好风尚，注意起居，戒除游荡，端正皇后和妃子的住处，教育太子，和睦宗族、藩国，亲近贤臣，远离奸邪的人，接受劝告，治理财产，遵守法律，告诫禁忌，办实事，端正纲纪，审察官吏，固定职位，加重地方太守县令的职权，驾驭亲幸的人，正确对待外戚，重视农业，提倡教化，明确赏罚，讲求诏书和命令的信用，慎重处理名分，裁减贡物和献祭，慎重地赏赐，敦促节俭，刑罚和狱审要慎重，表彰功德，摒弃异端，整顿武备，防御北方少数民族。其中的话语很警诫人，张居正请求在皇帝读经的空暇为他讲解。并奏请设置皇帝起居注，记录皇帝的言行和朝廷内外的事情，每天派四名翰林官负责，及时著文做诗，准备皇帝顾问。皇帝都用最高级别的诏令颁行。
张居正自从违反守丧礼制后，更加偏激放纵。大多数因为自己的爱憎，对官员进行罢免或晋升。他左右办事的人大都通晓贿赂活动。冯保的门客徐爵被提拔为锦衣卫指挥同知，负责南镇抚司事。张居正的三个儿子都在科举考试中列为上等。仆隶出身的游七出钱买官，有功劳的皇族亲戚和文武大臣很多人同他交往，缔结姻亲。游七衣冠整齐地拜见张居正，被列入士大夫中。世人因此更加厌恶张居正。
没多久，张居正患病。皇帝频繁地颁发圣旨询问他的病情，拿出很多银两和丝帛给他做医药费。经过四个月没好转，朝廷众臣一齐斋戒替他祈祷。南都、秦、晋、楚、豫的大官吏，没有不建造祭坛的。皇帝指令张四维等人处理内阁中细微的事务，大事情立即赶到张居正家中请他定夺。居正起初自己处理，后来很疲惫不能全部审阅，却不让张四维等人掺和。等到病情加重，请求辞官回乡。皇帝又颁布最高级别的诏书安慰、挽留他，称他为“太师张太岳先生”张居正考虑到自己不能康复，推荐以前礼部尚书潘晟和尚书梁梦龙，侍郎余有丁、许国、陈经邦。不久，又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜，侍郎王篆等人可以担当大任。皇帝将张居正的推荐书贴在内宫屏风。潘晟、冯保接受别人的请托，强迫要张居正推荐。当时居正已经很昏聩，不能自主。等到他死去，皇帝因他而中止朝见，下诏以九坛进行祭祀，把他看成国公兼师傅。居正先因六年考绩满，特别加封中极殿大学士；满九年考绩，赏赐他坐蟒官服，加封左柱国，荫庇一个儿子为尚宝丞；因为皇帝婚娶大礼，增加他一百石年俸，录用做锦衣千户的儿子为指挥佥事；满十二年考绩，加封为少傅；因为辽东的大捷，晋升为太师，增加二百石年俸，儿子由指挥佥事提拔为同知。现在，追赠上柱国，谥号文忠，皇帝命令四品京官，锦衣堂的长官，司礼太监护送他的灵柩返乡安葬。从此张四维开始主持朝政，与居正推荐的王篆、曾省吾等人关系恶化。
开始，皇帝宠幸的宦官张诚遭冯保厌恶被贬出京都。皇帝派他秘密地调查冯保和张居正。现在，张诚重返皇宫，详尽地告发他们两人相互勾结骄横恣肆的情况，并称他们的宝藏超过天府。皇帝为此动心。皇帝的左右侍从也都揭发冯保的过失与罪孽，张四维的门徒御史李植极力诉讼徐爵与冯保通奸行诈的多条罪状。皇帝在皇宫拘捕了冯保，把徐爵逮捕投入诏狱。贬斥冯保到南京的御居中供事，登记他家的全部金银珠宝，数额达万计。皇帝怀疑张居正也蓄藏很多，心中更加不高兴。言官弹劾王篆、曾省吾的同时也弹劾居正，王篆、曾省吾都被治罪。刚受提拔的人更加积极地攻击张居正。皇帝下诏剥夺了他的上柱国、太师封号，又剥夺了谥号。所有由张居正推荐的人，都被贬职削官。皇帝召回吴中行、赵用贤等人，担当不同的官职。刘台也被追封官职，偿还财产。御史羊可立又继续追究居正的罪行指责居正捏造辽庶人宪火节的狱案。庶人的妃子趁机奏疏辩白冤屈，而且称：“庶人以万计的钱财，都被居正吞食。”皇帝命令司礼张诚和侍郎丘木舜偕同锦衣指挥、给事中到居正家登记。张诚等人将到，荆州守令事先登记人口，锁闭居正的家门，子女们大都逃进空屋中躲避。等到门开，饿死的有十多人。张诚等将居正几个儿子兄弟的家藏全部搜出，获得万两黄金，十多万两白银。居正的长子礼部主事张敬修忍受不了刑罚，自己屈招寄存二十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里。不久自缢身亡。事情传出，申时行等人同六卿大臣联合奏疏，请求皇帝稍稍宽缓居正家人；刑部尚书潘季驯的奏疏最激动直切。皇帝下诏保留一所空宅、十顷田，赡养居正的母亲。但是御史丁此吕又追究科举考场的事情，称高启愚用舜、禹命题，是为皇帝让位张居正制造理论根据。尚书杨巍等人与他辩驳。丁此吕被调出京都。高启愚被削免官籍。后来的议论者又不断攻击居正。皇帝下诏全部削免居正的官衔品级，剥夺从前赏赐的玺书、四代封赠的荣誉称号，把居正的罪状向天下公告，称应当剖棺戮尸姑且宽免。他的弟弟都指挥张居易，儿子编修张嗣修，都被发配戍守瘴气缭绕的边关。
迄万历朝末，没有敢为居正辩白的。熹宗时期，朝臣们渐渐追忆他。邹元标任都御史，也称赞居正，皇帝下诏恢复居正的原官职，允许祭祀他。崇祯三年(1630)礼部侍郎罗喻义等人为居正诉讼冤屈。皇帝命令部里商议，恢复两代的荫庇和帝王的封赠称号。十三年，敬修的孙子同敞又奏请皇帝恢复世袭武职，并恢复敬修的官职。皇帝授予同敞中书舍人的职位，下旨让部里议论敬修的事情。尚书李日宣等人说“：先前的首辅张居正，接受遗诏辅治朝政，替皇帝的先祖供事十年。任劳任怨，完善了法度和风纪，辅佐皇帝在万历初年治有所成。当时朝廷内外治理安平，国内物产丰盛，纲纪法度没有不严明的。他对国家的功勋，天长日久已成定论，人们更加怀念他。”皇帝同意了他们的奏议，恢复了敬修的官籍。
评论：徐阶凭恭顺殷勤被皇帝赏识，他城府大度，虽然颇弄权谋，但主要的行为不失正直。高拱自诩有才识谋略，傲气凌人。等到他被冯保驱逐时，只好乘简陋无饰的破车走上归途。张居正通晓时世变化，敢于担当事任。神宗初年主持朝政，使国家由衰弱中振兴，不能说没有济世的才干。操持显赫大权后，几乎威震皇帝，最终招致死后祸患家嗣。尚书讲“大臣不要把皇帝的宠幸当作自己的成就事业”可以不作训诫吗？
慎奉事严嵩，而且更精心撰写青词迎合皇帝心意，皇帝周围的人也多为他斡旋。皇帝怒怨渐解。不久，加封他为少保，随即晋升兼任文渊阁大学士，参预机要事务。秘密上书告发咸宁侯仇鸾罪状。严嵩认为徐阶与仇鸾曾经共执政事，打算以仇鸾事打倒徐阶。待听说仇鸾的罪行是徐阶告发，才愕然作罢，但对徐阶更加猜忌。
皇帝诛杀仇鸾后，更重视徐阶，屡次同他谋划边疆事务。当时商议减去仇鸾所增加的卫兵，徐阶说：“不能减。京营积弱的原因，终不在疲乏而在于闲散，应当做精选淘汰，提取他们的粮饷作为奖赏的花费。”又奏请罢免提督侍郎孙礻会。皇帝开始由于严嵩的阻碍未能实行，久而完全听从了徐阶的意见。徐阶一品三年满期，功勋有加，任柱国，进而兼任太子太傅、武英殿大学士。六年考满，兼支大学士俸禄，并任用其子为中书舍人，加封少傅。第九年，改兼吏部尚书。皇帝赐宴于礼部，玺书中对他褒扬有加。皇帝虽看重徐阶，却只稍稍显露迹象。曾把五色芝麻授予严嵩，让他炼药，称徐阶是政治根本的关节，不能做相。徐阶惶恐地请求，才得到。皇帝也渐渐委任于徐阶，仅次于严嵩。
杨继盛议论严嵩的罪行，用二位王子的事为证，被打入锦衣卫的牢狱。严嵩嘱托陆炳追究主使人。徐阶告诫陆炳“：如果不谨慎，一旦涉及皇子，对宗庙社稷如何！”又用危言劝阻严嵩“：皇上只有两个儿子，必定不忍心以此责备您，开罪于皇子，以回答你的质询，问罪的只是左右朝臣。您何必公开同宫邸结仇怨呢？”严嵩闻言惊恐，才算了结。倭寇蹂躏东方，皇帝几次询问徐阶，他力主发兵。又念及边关士卒辛苦饥寒，奏请征收京都辖区的麦子数十万石，自居庸输往宣府，从紫荆输往大同。皇帝很高兴，密传实施这个方案。杨继盛弹劾严嵩，严固然疑心徐阶。赵锦、王宗茂弹劾严嵩，徐阶又建议从轻发落。到此次给事中吴时来、主事董传策、张罛弹劾严嵩失败，都被投进监牢。传策，徐阶的同乡；时来、罛，徐阶的门生。严嵩上书议论此事，公开称徐阶为主使，皇帝不听。秘密询查，他们都舍严嵩而趋徐阶。随即加封徐阶为太子太师。
皇帝居住的永寿宫遭火灾，移居玉熙殿太狭小，打算做些营建，询问严嵩，严嵩奏请返还皇宫，皇帝挺不高兴。询问徐阶，阶奏请用三殿的多余材料，责成尚书雷礼营建，可在几个月内建成。皇帝欣喜，照徐阶建议建造。任命徐阶的儿子尚宝丞。。兼上部主事都察，此后十旬功成。皇帝即日移居那里，命名万寿宫。因徐阶的忠诚，晋升少师，同时支取尚书俸禄，准许一子为中书舍人。其子。。也破格提拔为太常少卿。严嵩日渐衰落。严嵩的儿子世蕃贪横淫纵的劣迹也渐有传闻，徐阶指令御使邹应龙弹劾严嵩。皇帝勒令严嵩退休，提拔邹应龙为通政司参议。徐阶取代严嵩任首辅。
不久皇帝念及严嵩供奉之劳，怜悯他。又因严嵩离去，恍惚不乐，于是颁布诏谕打算退隐而修本性并做传嗣打算，又责备徐阶等不该给邪物封官，称邹应龙为邪物，徐阶陈述：“退隐并传嗣，臣子们不敢奉命。应龙转官，是二部奉旨行事。”皇帝才罢休。
皇帝以为严嵩在职过长，世蕃却在外违法犯禁，因此令称徐阶没有不要长久的宫廷侍候。徐阶窥察皇帝意图，声称如果为奸，在外犹如在内，坚持请求就职。皇帝把严嵩值宿的房子赐给徐阶。徐阶标榜三语：“威福还主上，政务还诸司，用舍刑赏还公论。”从此朝臣儒士侃侃而谈，得以依自己意想行事。袁炜几次直言，徐阶奏请召他共同议政。就说“行事与众人共同议办为公，办事公道是成就一切事业的根本；专行为私，私则滋生百弊”皇帝首肯。徐阶因张孚敬和严嵩导致皇帝猜忌约束，力反其道，务必以宽大开阔皇帝的心胸。皇帝厌恶给事御史抨击过当，想作番贬责。徐阶委曲调剂，得以从轻发落。皇帝会见时询问徐阶知人的难处。徐阶回答说“：大奸似忠，大诈似信。只有广泛听取意见，对穷凶极恶的人，有人替我骚扰；对深情隐匿的罪行，有人替我揭发。所以圣帝明王，有言必察。即使不真实，小事搁置一边，大事轻责并宽容人，以便鼓励后继者。”皇帝称好。言路越发舒展。
敌寇从墙子岭攻入，直扑通州。皇帝正在祭祀，兵部尚书杨博不敢启奏，与徐阶商议此事，发布檄文调宣府总兵官马芳、宣大总督江东来援救。马芳的兵马先到，徐阶奏请马上奖赏他，并请求扩大江东的权力，使他统率诸道兵马。敌寇从通州掳掠至香河，徐阶奏请在顺义马上设防，调骑兵至古北口。敌寇攻顺义不得，于是奔向古北口。敌人的后军遭参将郭琥伏击被打败，掳掠的大量人畜辎重被缴获。起初皇帝恼怒杨博不早报告以及总督杨选放纵敌寇侵入，准备治罪却还没行动的时候，徐阶进谏：“杨博虽然因祭祀禁忌不敢传报，但两镇兵马都是他最早调来的。而杨选则不是尾随敌寇而是礼送他们出境。”皇帝最终杀了杨选，没有治杨博的罪。晋升徐阶为建极殿大学士。
袁炜因病还乡，死在路途，徐阶独掌国柄。屡次奏请增添内阁大臣，并乞求辞官。于是皇帝任命严讷、李春芳入内阁，对徐阶更加恩宠。以任一品官第十五年考察，皇上待他恩宠礼遇特厚，一再赏赐玉带、绣蟒、珍贵药材。皇帝亲手写信询问徐阶病情，谆恳地如同对待家人，徐阶更加恭谨。皇帝间或有所委任，徐阶整夜不合眼，承提起草的文书没有拖延片刻。皇帝日益厚爱徐阶。徐阶采纳好的舆论，陈述给皇帝，然后施行。嘉靖中叶，南北用兵，边镇大臣稍有不合皇帝旨意，就逮捕下狱诛杀流放，内阁大臣又巧借皇恩作威作福。徐阶主事后，缇骑省减，诏狱渐渐虚空，任事的人得以功名尽终身。因此舆论一致推荐徐阶为名相。
严纳奏请辞归，皇帝命令郭朴、高拱入内阁，与春芳共同辅政，事务仍旧由徐阶决断。徐阶屡次奏请册立太子，没有答复，不久景王到封地，病逝。徐阶启奏剥夺景府占据的数万顷陂田还给百姓，楚地民众非常高兴。皇帝打算建造云坛和兴都宫殿，徐阶极力劝阻。鄢懋卿骤然增加盐税四十万银两，徐阶暗示御史奏请恢复原来定额。方士胡大顺等劝皇上食用金丹，徐阶极力陈述此假言行骗的罪状，大顺等人随即伏法。皇帝服药后躁烦。户部主事海瑞尽陈皇帝的过失，皇帝非常恼恨，想立即杀了他；徐阶尽力挽救才作罢。皇帝病情加重，忽然想到兴都去，徐阶力争方止。不久，皇帝死，徐阶草拟遗诏，所有斋醮、土木、珠宝、织物一律免去“大礼”大案，论事治罪的大臣全部翻案。诏书颁布，朝野号恸感激，同杨廷和拟定的登基诏书并列，为世宗朝的盛事。
同事高拱、郭朴因为徐阶没与他们共同商议，心中不快。郭朴说：“徐公毁谤先帝，可以处斩。高拱起初侍从于穆宗裕邸，徐阶引荐他辅佐政务，然而徐阶独掌国家权柄，高拱心中不平。世宗生病时，给事中胡应嘉曾弹劾高拱，高拱怀疑是徐阶唆使。隆庆元年(1567)应嘉因救助考察被罢黜者的人被解职，谈论者称高拱修补旧怨协助徐阶斥责应嘉。徐阶再次请求对应嘉从轻责罚，谈论者又弹劾高拱。高拱希望徐阶拟用廷杖处罚应嘉，徐阶从容化解，高拱更不高兴。指令御史齐康弹劾徐阶，说他的两个儿子经常与人私下交易以及家人横行乡里的罪状。徐阶上疏辩解，乞求告老还乡。九卿以下官吏上书弹劾高拱而赞美徐阶，高拱称病辞归故里。齐康终遭贬斥，郭朴也因舆论攻击，辞官归去。
给事中、御史多起于罢官，依靠徐阶而强，言语大多偏激。皇帝不能忍受，告知徐阶等人处理。同事意欲作贬谪，徐阶说“：皇上想贬斥他们，我们应当尽力抗争，还能倡导贬谪吗？”奏请传谕责令他们反省改过。皇帝也没有治他的罪。这年诏令翰林撰写中秋宴贺词，徐阶说：“先帝没有撤去祭席，不能做宴乐。”皇帝取消了宴会。皇帝命令宦官分别督导团营，徐阶极力陈述不可而终止。南京振武兵营屡屡喧哗生变，徐阶打算解散他们。顾虑他们控制着孝陵不便进行攻击，先命令操江都御史唐继禄督导江防兵卒驻扎在孝陵旁，再下令兵部遣散振武兵。事情终于了结。一群小宦官在午门殴打御史，都御史王廷准备检举他们。徐阶说“：不知领头人姓名，弹劾有何益？还得思虑对方先诬告我们。”于是派人用好言诱惑大宦官，先记录领头人的姓名。王廷上书皇帝，便分别逮捕区别治罪。徐阶主持公道应付事变，多属此类。
徐阶所坚持谏争的，多数是宫廷禁事，十有八九被采纳，宦官大多对他侧目而视。遇上皇帝到南海子，徐阶劝谏，皇帝不听。刚请求告老，给事中张齐就因私怨弹劾徐阶，于是徐阶奏请回乡。皇帝的心意也逐渐转移，批准了他的请求。赏赐驿用马匹。因为春芳的奏请，配给仆从和粮食、玺书褒奖，行人引导，依然如旧。向皇帝辞行，皇帝赏赐他白金、宝钞、彩币、袭衣。满朝官员都上奏挽留他，皇帝答复知道而已。王廷后来探知张齐受贿赂的事，加以弹劾，张齐受贬戍边。徐阶走后，春芳任首辅，不久也离职归乡。高拱复出后，扼制徐阶不遗余力，郡邑的各级官吏观望高拱的意图，争相倾轧徐阶，完全剥夺了他的田产，把他的两个儿子送去戍边。遇到高拱又被张居正倾轧而被罢免，打击徐阶的事才算停止。万历十年(1582)，徐阶八十岁。皇帝派遣人去问候，赏赐玺书、金币。次年徐阶去世。被追封为太师，谥号文贞。
高拱，字肃卿，新郑人。嘉靖二十年(1541)进士。当选庶吉士。第二年授予编修。穆宗住裕邸，出阁讲经读书，高拱与检讨陈以勤同为侍讲。世宗忌讳提册立太子的事，景王没有去封国，朝廷内外很是担心。高拱在裕邸侍奉九年，教诲太子日益敦厚孝顺谨慎，陈述切合事理。太子很看重他，亲手书写“怀贤忠贞”赐给他。晋升侍讲学士。
严嵩、徐阶顺次主持国政，认为高拱以后必受重用，将他举荐给世宗。授予太常卿，掌管国子监祭酒事务。四十一年(1562)提拔为礼部左侍郎。不久改调吏部兼任学士，执掌詹事府事务。晋升礼部尚书，召进内侍房。撰写斋戒词，被赏赐飞鱼服。四十五年授予文渊阁大学士，与郭朴一道进入内阁。高拱和郭朴都是徐阶推荐的。
世宗居住西苑，内阁大臣的值班房子在宫苑中。高拱没有儿子，将家搬到值班地点附近，时常偷偷出来。当时皇帝身体不好，据传很危急，高拱迅即将家全部搬出。开始徐阶非常亲近高拱，推荐他入值内阁。高拱骤然富贵，意气自负，颇忤逆徐阶。给事中胡应嘉，是徐阶的同乡，因弹劾高拱的姻亲而处境不妙，加之窥探出徐阶正与高拱有矛盾，于是弹劾高拱不坚守岗位，移家外出，世宗病情急迫，没有看奏章。高拱怀疑应嘉受徐阶指使，大为不满。
穆宗即位，晋升他为少保兼太子太保。徐阶虽然是首辅，但高拱自认为是皇帝旧臣，屡次与他对抗，郭朴又帮助他。徐阶渐渐不能忍受。而且此时以勤与张居正都进入内阁，居正也是裕邸侍讲。徐阶草拟遗诏唯独与张居正商议，高拱心中大为不平，遇上讨论皇帝登基赏赐军队和奏请皇上裁决大臣们去留事宜，徐阶都不听取高拱建议，两人嫌隙更为加深。应嘉掌管吏科，协助都院考察。事务将完成，忽然提出有所补充。皇帝责备他癥牾，下交内阁大臣议论处罚。郭朴挺身而出指责道“：应嘉没有为臣的礼议，应当编入平民籍。”徐阶向旁斜视高拱，看到高拱正值恼怒中，就勉强听从了。舆论称高拱因私人恩怨驱逐应嘉，上奏弹劾高拱。给事中欧阳一敬对弹劾高拱最为积极。徐阶对于高拱的争辩，草拟命令加以安慰挽留，却没怎么谴责造舆论的人。高拱更加恼怒，他们在内阁相互怨恨、诬蔑。御史齐康替高拱弹劾徐阶，被罢免。因此舆论没有一天不谈论高拱，南京科道官以至于拾遗官都论及他。高拱自感不安，请求辞职，于是以少傅兼太子太傅、尚书、大学士身份离职养病。隆庆元年(1567)五月，高拱因为曾为皇帝先生蒙宠爱，然而性情倔强刚直自负，快意处置恩怨，终于不安于此职位而离去。不久徐阶也请求辞职退休。
隆庆三年(1569)冬，皇帝召用高拱任大学士兼管吏部。高拱完全与徐阶反其道而行，凡是先朝治罪而因遗诏被录用并作安抚的大臣，一概罢免。并上奏极言阐述“：明伦大典颁布很久了。现在任职的大臣假托诏书，凡是议论礼仪被治罪的人都被褒奖，这将使献皇在庙之灵怎样能宴享，先帝在天之灵怎么能得到思念？而且皇上年节入宗庙祭祀，又怎样面对二圣？我认为不能这样做。”皇帝颇为赞同。法司审理方士王金等人子杀父案。高拱又上奏：“君王死于非命，不能寿终正寝，这种声名很不好。先帝在位四十五年，享年六十多岁，晚年患病，过了一年去世，寿数到了，并没有骤然的暴病。现在称王金谋害，诬蔑先帝不是寿终正寝，天下百姓和后世的人将把先帝看成怎样的君王呢？请求下令法司更改议意。”皇帝又赞同了高拱的意见，命将王金等人减罪戍边。高拱复出，专门同徐阶制造矛盾，所议论的事都希望能中伤和加重徐阶的罪行。幸赖皇帝仁慈怀柔，没让他终了。徐阶的子弟横行乡里。高拱任命以前的知府蔡国熙做监司，将他的子弟立案侦查，都编入边兵军籍。所有遏制徐阶的事，没有不做的。等到高拱离职，徐阶才得解脱。
高拱对政体熟谙，有经时济世的才干，所有建议、陈述都可以实施。他在吏部，想全面鉴识人才，让各部门登录官员情况，让他们选定贤愚者，记下爵位籍贯姓氏，每月索要每年的汇编，仓促举荐任用人，都能得到人选。又因为当时正忧患边防，请增设兵部侍郎，以为总督的后选人，由侍郎到总督，由总督到本部尚书，中外更替，边将之材自然充裕，而兵事是专门的学问，没有经常的训练不能应付兵事。蓄养帅才，应该从兵部司属开始。应该慎重挑选司属，多多求得拥有智谋、才干和体能，通晓军旅事务的人，长任其职，不要调往其他部门。日后边关的兵备和督抚的人选，都将从此选取。更应相应选取边疆的人给司属做准备，像考核部门分行省考核官员一样，这样上下之间就不会有矛盾，同时注重赏罚，以资鼓励。所有边疆有司，职责很重，不适宜让非正途的官员和贬谪者去任职。皇帝都答复可行，拟成命令。高拱又奏请把科贡和进士一起任用，不遵循资格。他考察部中情况，大多错综复杂，不是全凭文书做出罢免提升，也不拘泥人数多少，必定告诉罢免者缘由，让众人都信服。古田瑶出现贼乱，任用殷正茂为两广总督。解释：“此人虽然贪心，却可以办成事。”贵州抚臣上奏土司安国亨将要叛乱，高拱任命阮文中代理贵州巡抚。临出发时对他说“：国亨必定不会叛乱，你去，不要激发变乱。”不久正像他所说。因为广东省司大多贪财，特意奏请表彰廉洁能干的知府侯必登，以便肃治其他人。又说马政、盐政的官吏，名义上是卿、是使节，实际上视他们为清闲的人。误人坏事，渐渐不能教诲。只有教导官府驿道诸司，职位低俸禄少，路途遥远较为困难。适宜注重从当地选拔官员，体恤他们的私情。皇帝下诏同意施行。高拱所经办的，都是这类事。
俺答的孙子把汉那吉前来归降，总督王崇古接纳了他，向朝廷禀报，请求给他封官。朝中意见大多数认为不行，高拱与张居正极力主张授官。于是排除众议向皇帝奏请，使封官的事办成。事情详见崇古传。晋升高拱为少师兼太子太师、尚书大学士，改居建极殿。高拱认为边境稍稍安宁，担心将士懒惰散漫，又奏请特敕边地大臣借此空闲时，严格整顿，仍然常常派遣大臣去视察。皇帝都听从了他的意见。辽东传来捷报，晋升高拱为柱国、中极殿大学士。
不久考察科道，高拱奏请同都察院共同办理。当时大学士赵贞吉负责都察院，意见略有差别。给事中韩楫弹劾贞吉有隐私。贞吉怀疑高拱唆使，于是上书弹劾高拱，高拱也上书争辩。皇帝不喜欢贞吉，命令他离职退休。高拱驱逐了贞吉，更加专横。尚宝卿刘奋庸上书密告他，给事中曹大禁上奏弹劾他十件不忠的事，都被贬斥到京都之外。高拱开始操行清廉，后来他的门生，亲戚常被传闻受贿，遭人议论，皇帝始终宠爱高拱不减。
起初高拱任祭酒，居正任司业，互相友善，高拱极力称赞居正的才能。等到李春芳、陈以勤都离去，高拱担任了首辅，居正比肩伴随。高拱性格直爽而且傲慢，同官殷士儋等人不能忍受，唯独张居正退让处其下，高拱没有察觉。宦官冯保，性情狡黠，依次当为司礼右监。高拱推荐陈洪和孟冲，皇帝听从了，冯保因此怨恨高拱，张居正与冯保交情深厚。六年春(1572)皇帝患病，病情加重时，召见高拱、张居正、高仪接受遗命而后去世。起初，皇帝的遗命只让内阁大臣执政，但宦官篡改遗诏命令他们与冯保共事。
神宗即位，高拱因为皇帝年幼，苦于宦官专政，分列条目奏请皇帝抑制司礼监，把权力交还给内阁。又命令给事中雒遵、程文一起上书皇帝攻击冯保，自己从中拟定圣旨驱逐他。高拱派人报告张居正，居正表面同意，私下告诉了冯保。冯保向太后投诉，称高拱擅权不能容忍，太后点头同意。第二天召集大臣们进宫，宣告两宫和皇帝的诏书。高拱心想必定是驱逐冯保，急忙进宫，等到宣读诏书，却是列举高拱罪状并驱逐他。高拱倒在地上不能起身，居正把他扶持出宫，雇骡车从宣武门送他离去。居正与高仪奏请挽留高拱，未获批准。请求给予高拱乘用驿站车马，批准同意。高拱走后，冯保的不满未消。又捏造王大臣案，想株连高拱，不久，事情终止。高拱在家中呆了几年后死去。居正奏请恢复高拱的官位使祭葬照前例。宫中下旨给他半葬的礼仪，祭文仍然作贬损语。很久之后，朝廷议论高拱的功绩，追封他为太师，谥号文襄，荫庇他的嗣子务观为尚宝丞。
张居正，字叔大，江陵人。少年时期聪敏绝伦，十五岁就考取生员。巡抚顾王。。惊异他的文辞，称他为“国宝”不久，居正乡试中举，顾王。。解下犀牛皮带赠给他，说：“你日后必定会佩玉腰带，犀牛皮带是捆束不住你的。”嘉靖二十六年(1547)，居正考取进士，封为庶吉士。每天研讨国家朝章典故。徐阶等人都器重他，授予编修职，他奏请马上归乡，不久返京就职。
居正脸长而眉目清秀，飘髯至腹。办事勇敢，自称豪杰。但是城府深沉，不可窥测。严嵩任首辅，忌恨徐阶，与徐阶亲近的都作回避。居正却很从容，严嵩也仍器重他。调他任右中允，负责国子司事务。他与祭酒高拱友好，相约为相。不久又受理春坊事务，调任裕邸讲读。裕王认为他很贤能，邸中的宦官也没有不与居正友善的。李芳屡次向他询问尚书的义理，他对天下事很有见地。很快他被调任右谕德兼侍读，晋升为侍讲学士，负责院事。
徐阶取代严嵩任首辅，对居正很倚重。世宗去世，徐阶草拟遗诏，召他共同谋划。随即调他任礼部右侍郎兼翰林院学士。一个多月后，他与裕邸原讲官陈以勤一道进内阁，居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。不久担任世宗实录的总裁，晋升礼部尚书兼武英殿大学士，加封少保兼太子太保，距做五品学士时仅仅一年多。当时徐阶以宿老的身份任首辅，与李春芳都礼贤下士。居正最后进内阁，却单单做出丞相状，傲慢地接见九卿，并不引进任何人，也不听取任何意见。间或说句话就很中肯，人们因此最害怕他，把他看得比其他丞相重。
高拱以强硬急躁被罢免，徐阶也被免职，春芳任首辅。不久赵贞吉入内阁，轻视居正。居正与以前掌管司礼的相好李芳商议，召见任用高拱，让他负责吏部，用来扼制贞吉，并且夺取春芳的权力。高拱来后，与居正更加友好。春芳不久离去，以勤也自动引退，贞吉、殷士儋都被罢免，只留下居正与高拱，两人更加亲密。高拱主张册封俺答，居正表示赞同，告诉王崇古等人方略。加封柱国、太子太傅。时满六年，加封为少傅、吏部尚书、建极殿大学士。因为辽东的战功，加封太子太师。媾和成功后，加封他为少师，其他照旧。
起初，徐阶离去后，指示三个儿子谨慎事奉居正。但高拱对徐阶异常忌恨，挑动舆论追论不止，徐阶的儿子们都被治罪。居正和缓地与高拱言及此事，高拱稍稍动心。但是高拱的门客捏造居正接受徐阶的儿子三万两银子的事，高拱因此谴责居正。居正变了脸色，指天发誓，言辞很狠毒。高拱道歉称自己不慎重，两人的交情从此破裂。高拱又同居正相好的宦官冯保摩擦。穆宗不快乐，居正与冯保密谋处置他，居正推荐冯保任内助，高拱却想赶走冯保。神宗即位，冯保凭两宫诏书驱逐高拱，居正取代高拱任首辅。皇帝幸临平台，召见张居正给奖赏，赏赐他金币和绣蟒斗牛服。从此奖赏不断。
皇帝授大权给居正，居正也慨然以天下为己任，朝廷内外人都想目睹他的丰采。居正劝告皇帝遵守祖宗的旧制度，不必要纷纷更改，认为讲学、亲贤、爱民、节用都是紧迫的事。皇帝称好，他着力考核朝廷大臣，贬斥所有不称职与依附过高拱的人。又下文书召见众大臣在朝廷中加以整治，朝廷众臣都谨慎小心。皇帝应该尊崇两宫。先例，皇后与天子的生母并称皇太后，但标帜符号有区别。冯保想阿谀皇帝的生母李贵妃，暗示居正把她们并尊。居正不敢违抗，提议尊称皇后为仁圣皇太后，皇贵妃为慈圣皇太后，于是两宫没有差别了。慈圣皇太后迁居乾清宫，抚慰皇帝，内宫任用冯保，外面大权全部委任给居正。
居正处理政务，以尊重皇权、考察吏绩、明辨赏罚、统一号令为主。虽然是万里以外的地方，也是朝令夕行。黔国公沐朝弼多次犯法，应该逮捕他，朝廷议论却难办。居正提拔他的儿子，骑快马去绑缚他，不敢有所反抗。押到京城，他请求赐死，却被囚禁于南京。漕运的运河贯通，居正认为岁赋征收时间超出春季，发水就四方横溢，不是决堤就是干涸，于是采纳漕臣的建议，督促水兵在孟冬月份着手交税运送，到年初全部发运完，少遭水患之灾。推行此法很久，太仓的粮食丰盈，可以享用十年。互市上马匹丰饶，于是减少太仆的种马，指令百姓依价格交纳银两，太仆也积累四百多万银两。还制订考成法督导吏治。开始，部院反奏报地方巡视考察情况，曾经拖延不上报。居正下令以大小缓急为标准，误事者治罪。从此，一切人都不敢掩饰过失，政治体制整肃。南京的小宦官醉酒后侮辱给事中，舆论请求追究惩治。居正将最激进的赵参鲁贬出京城以便取悦冯保，再慢慢劝说冯保制裁，抑制他的党羽，不要同六部摩擦。奉命行事的人，也不时指令锦衣卫暗中刺探他们。冯保的党羽因此怨恨居正，而且内心也不依附冯保。
居正认为御史在京城之外，往往凌辱抚臣，因此想大加整治。一件事稍微不合意，随即辱骂谴责，甚至下令他们的上司进行考察。给事中余懋学奏请施行宽大政策，居正认为是讽喻自己，革去了他的职务。御史傅应祯继续申诉此事，更加迫切，被投入诏狱，杖责后遣往边关。给事中徐贞明等人一起到监狱，并带了些饭食去探视，也被逮捕贬出京城。御史刘台巡视辽东，误传捷报。居正引用先例绳治他，刘台上书称居正专横枉法，居正非常恼怒。皇帝替居正将刘台打入诏狱，命令杖责百次，然后遣往遥远的边关。居正公开奏请挽救，只剥夺他的官职。不久，刘台终于还是被遣送边关。因此，各位给事御史更加敬畏居正，但心中却愤愤不平。
当时，太后认为皇帝年幼，很尊重礼遇居正，同事吕调阳不敢论及异同。等到吏部左侍郎张四维进入内阁，恭敬谨慎得如同属官，不敢自视为同僚。
居正喜好建树，能凭智术驾驭属下，人们大多数乐于为他效力。俺答求和于关塞，很久没有为害。只有小王子的部属十多万人，向东北至辽左，因互市没有被开通，屡次入侵。居正任用李成梁镇守辽省，戚继光镇守蓟门。李成梁奋战打退敌寇，功劳大得足以加封伯爵，而戚继光也设置了很好的防范。居正对他们都加以亲近信任，边境局势得以安然。两广督抚殷正茂、凌云翼等人也有多次破兵的功劳。浙江兵卒和百姓一再发难，他任用张佳胤前往安抚就得以平定，所以世人称居正知人善任。然而他执法严厉。核实驿道、裁减冗官、清理学校，澄清和淘汰的都很多。他说公卿和普通小吏不能乘坐驿站的车马，与商旅没有差别。因为部署缺少的、需要次之的地方不能候补，大城镇的士子名额少，进取仕途很艰难，也有很多怨恨他的人。
当时太平日久，众盗匪蜂起，以至于进城入市抢劫府库，有司常常隐讳这事，居正严格禁令。隐匿不举报的人，虽然是良吏也必定罢免。捕获盗匪立即斩杀，有司不敢掩饰情况。盗窃沿海钱米数额很多的人，惯例都斩杀，然而往往长期监禁或者死在狱中。惟独张居正立即斩杀他们，而且追捕他们的家属。盗贼衰减。但是觉得执行不便的人，都对他有怨言，居正也不加理会。
慈圣太后将要返回慈宁宫，告诉居正“：我不能朝夕看着皇帝，担心他不像从前那样求学、勤于政务，有负先帝的嘱托。先生负有师保的职责，与大臣们不同。你替我朝夕教诲，用德辅佐我，尽你与先帝凭几的友谊。”于是赏赐他坐蟒官服、白银、彩币。不久，遭遇父亲丧事。皇帝派遣司礼宦官慰问他，送给他粥药，劝居正节哀，问候的人在道路上络绎不绝，三宫赠送的丧礼礼品很丰厚。
户部侍郎李幼孜想阿谀居正，倡议丧期未满、强令出仕，居正为此动心。冯保也坚决挽留居正。众翰林王锡爵、张位、赵志白牛、吴中行、赵用贤、习孔教、沈懋学等都认为不行，居正不听。吏部尚书张瀚因为滞留了皇上劝居正留任的圣旨，被驱逐。御史曾士楚，给事中陈三谟等接着上书请求挽留张居正。吴中行、赵用贤和员外郎艾穆、主事沈思孝、进士邹元标相继争议此事。都被处以廷杖责罚，分别遭贬职。当时有彗星从东南方出现，与天长长相连。人情激昂，目光都指向居正，以至于在交通要道悬挂诽谤书。皇帝下诏告诫群臣，再论及此事的人格杀无赦，诽谤才终止。因此派张居正的儿子编修张嗣修与司礼太监魏朝骑快马代替张居正主持丧葬，礼部主事曹诰负责祭祀，工部主事徐应聘负责葬礼。居正上奏请求不上朝，穿青衣、白孝服、角带进内阁主持朝政，讲读经书，并且奏请辞谢年薪。皇帝同意了。等到皇帝举行婚礼，张居正穿吉祥的服装行事，给事中李涞说他违背礼仪，居正发怒，把他贬为佥事。当时皇帝对张居正很器重，经常赏赐居正御书，称他为“元辅张少师先生”用师礼待他。
张居正请求回乡安葬父亲，皇帝派尚宝少卿郑钦、锦衣指挥史继书护送，约定三个月时间，葬礼结束立即返回。虽然如此，皇帝还是指令抚按大臣们提前策马前去送达皇帝的催促诏书信。铸“帝赉忠良”银印赏赐给他，如同杨士奇、张孚敬一样，得到密函论事的特权。皇帝告诫次辅吕调阳等人“有大事不要专断，由驿马传到江陵，听任张先生处理”张居正奏请扩充内阁成员，皇帝下诏指令居正推荐。居正就推荐礼部尚书马自强、吏部右侍郎申时行进入内阁。马自强一向抵触张居正，没料想到此事，很感激居正，而申时行与张四维都自觉与居正亲昵。居正就安心离去。皇帝和两宫对他赏赐安慰有加，派遣司礼太监张宏在郊外设宴为张居正饯行，朝廷众臣僚属列队相送。所有经过的地方，有司安排好食宿，整治道路。辽东奏报大捷，皇帝又归功于居正。派使者骑马奔告，让他确定封赏等次。张居正条列分明地予以上报。吕调阳更加自惭，坚持卧病，多次上书请求退休。
张居正称母亲年老不能经受炎暑，奏请等待清凉的时候上路。因此内阁、两都院寺卿、给事中、御史都上奏章，请求促张居正迅速返回朝廷。皇帝派遣锦衣指挥翟汝敬骑催快马迎接。皇帝计日以待；指令宦官护卫老夫人在秋天从水路走。张居正经过的地方，守备大臣都行长跪礼，抚按大吏越界迎送，担当前驱。路过襄阳，襄王出来迎候，邀请居正赴宴。先例，虽然公侯拜见襄王也行臣子礼，张居正却受出迎和宴请的礼遇。经过南阳，唐王也如此。抵达京都郊外，皇帝下诏派遣司礼太监何进设宴慰劳，两宫也各派遣大宦官李琦、李用宣读谕旨，赏赐他八宝金钉川扇、御膳、饼果、酒，朝廷众官又列队迎接。进殿朝拜，皇帝诚挚地慰劳了他，批准他休十天假后再进内阁，赏赐他白银、彩币、宝钞、羊酒，顺道带他拜见两宫皇太后。秋天，魏朝侍奉张居正的母亲上路，随从的仪礼煊赫，围观的人密集得像墙。抵达京城，皇帝和两宫皇太后又加倍赏赐财物，慰问居正母子，几乎像对待自家人。
当时皇帝逐渐备办六宫赐物，太仓提供的钱财很多。张居正就户部呈皇帝过目的清单发表意见，称每年太仓入不敷出，奏请皇帝坐下休息时抽空浏览一下清单，量入为出，节省过量的开支。奏章送去，皇帝留了下来。皇帝又命令工部铸造钱币支付开支，居正认为获利抵不上耗费制止了此举。劝谏的官吏奏请在苏、松地区停止织造活动，皇帝不听。居正为此当面向皇帝奏请，才同意减去大半。他还奏请皇帝停止修建武英殿，以及裁减对外戚升官的恩惠，皇帝多数违心地顺从了他。皇帝到文华殿，居正侍讲读完毕，告诉皇帝给事中呈送的有关灾害的奏章，请求赈济。他又说：“皇帝爱民如子，但是有司们在外损公肥私，盘剥百姓欺骗皇帝，应该依法严惩。皇上努力节省，把宫中的一切开支、服饰、赏赐物、布施品，裁减或禁止。”皇帝点头同意，对一些地方税粮予以蠲免。居正认为江南的贵族豪强仗势违法、奸诈狡猾的官吏和百姓长于拖欠赋税，挑选精悍的大官吏严格督导责罚。赋税因此按时输送，国库日益充实，但是豪强和狡猾的官民都怨恨居正。
居正的服丧期将结束，皇帝召见吏部官员询问日期，敕令赏赐他白玉带、大红色坐蟒官服、盘蟒官服。皇帝在平台召见他，慰抚很久。派宦官张宏引导他拜见慈庆、慈宁两宫皇太后，她们都有恩赐给他，而且慈圣皇太后还加赐九品御膳，派张宏侍奉居正宴享。
皇帝即位初期，冯保早晚巡视皇帝的起居，用力拥抱提拿，皇帝稍有冒犯，马上报告慈圣皇太后。慈圣皇太后管教皇帝很严格，每次责备他，就说“：假使张先生知道了，会怎么样？”因此皇帝很害怕居正。等到皇帝逐渐长大，心中就开始厌烦。乾清宫小宦官孙海、客用等人引导皇帝游玩戏耍，都被皇帝宠爱。慈圣皇太后派冯保把孙海、客用抓起来，杖责后驱逐了他们。居正又逐条列举这些小内侍的罪恶，请求贬逐他们，指令司礼和内侍们自己陈述，皇帝裁定他们的去留。张居正还趁机劝告皇帝戒除游玩和宴乐重视起居，精神专注以便增添圣上的后代，节制赏赐以便减少浪费，拒绝珍玩以便养成好习尚，亲理国事以了解政治事务，勤奋学习以便资助治理朝政。皇帝受太后的逼迫，没办法，都答复可以，但是内心很恨冯保和张居正。
皇帝刚开始主持朝政，居正曾编纂古代治乱的事例一百多条，绘有图画，用通俗的话进行解释，让皇帝容易理解。现在，又嘱咐儒臣记录太祖列圣的宝训、实录，分类编成书，共有四十条例：创业艰难，励精图治，勤奋学习，崇敬上天，效法先祖，保护百姓，谨慎祭祀，崇尚孝敬，开创好风尚，注意起居，戒除游荡，端正皇后和妃子的住处，教育太子，和睦宗族、藩国，亲近贤臣，远离奸邪的人，接受劝告，治理财产，遵守法律，告诫禁忌，办实事，端正纲纪，审察官吏，固定职位，加重地方太守县令的职权，驾驭亲幸的人，正确对待外戚，重视农业，提倡教化，明确赏罚，讲求诏书和命令的信用，慎重处理名分，裁减贡物和献祭，慎重地赏赐，敦促节俭，刑罚和狱审要慎重，表彰功德，摒弃异端，整顿武备，防御北方少数民族。其中的话语很警诫人，张居正请求在皇帝读经的空暇为他讲解。并奏请设置皇帝起居注，记录皇帝的言行和朝廷内外的事情，每天派四名翰林官负责，及时著文做诗，准备皇帝顾问。皇帝都用最高级别的诏令颁行。
张居正自从违反守丧礼制后，更加偏激放纵。大多数因为自己的爱憎，对官员进行罢免或晋升。他左右办事的人大都通晓贿赂活动。冯保的门客徐爵被提拔为锦衣卫指挥同知，负责南镇抚司事。张居正的三个儿子都在科举考试中列为上等。仆隶出身的游七出钱买官，有功劳的皇族亲戚和文武大臣很多人同他交往，缔结姻亲。游七衣冠整齐地拜见张居正，被列入士大夫中。世人因此更加厌恶张居正。
没多久，张居正患病。皇帝频繁地颁发圣旨询问他的病情，拿出很多银两和丝帛给他做医药费。经过四个月没好转，朝廷众臣一齐斋戒替他祈祷。南都、秦、晋、楚、豫的大官吏，没有不建造祭坛的。皇帝指令张四维等人处理内阁中细微的事务，大事情立即赶到张居正家中请他定夺。居正起初自己处理，后来很疲惫不能全部审阅，却不让张四维等人掺和。等到病情加重，请求辞官回乡。皇帝又颁布最高级别的诏书安慰、挽留他，称他为“太师张太岳先生”张居正考虑到自己不能康复，推荐以前礼部尚书潘晟和尚书梁梦龙，侍郎余有丁、许国、陈经邦。不久，又推荐尚书徐学谟、曾省吾、张学颜，侍郎王篆等人可以担当大任。皇帝将张居正的推荐书贴在内宫屏风。潘晟、冯保接受别人的请托，强迫要张居正推荐。当时居正已经很昏聩，不能自主。等到他死去，皇帝因他而中止朝见，下诏以九坛进行祭祀，把他看成国公兼师傅。居正先因六年考绩满，特别加封中极殿大学士；满九年考绩，赏赐他坐蟒官服，加封左柱国，荫庇一个儿子为尚宝丞；因为皇帝婚娶大礼，增加他一百石年俸，录用做锦衣千户的儿子为指挥佥事；满十二年考绩，加封为少傅；因为辽东的大捷，晋升为太师，增加二百石年俸，儿子由指挥佥事提拔为同知。现在，追赠上柱国，谥号文忠，皇帝命令四品京官，锦衣堂的长官，司礼太监护送他的灵柩返乡安葬。从此张四维开始主持朝政，与居正推荐的王篆、曾省吾等人关系恶化。
开始，皇帝宠幸的宦官张诚遭冯保厌恶被贬出京都。皇帝派他秘密地调查冯保和张居正。现在，张诚重返皇宫，详尽地告发他们两人相互勾结骄横恣肆的情况，并称他们的宝藏超过天府。皇帝为此动心。皇帝的左右侍从也都揭发冯保的过失与罪孽，张四维的门徒御史李植极力诉讼徐爵与冯保通奸行诈的多条罪状。皇帝在皇宫拘捕了冯保，把徐爵逮捕投入诏狱。贬斥冯保到南京的御居中供事，登记他家的全部金银珠宝，数额达万计。皇帝怀疑张居正也蓄藏很多，心中更加不高兴。言官弹劾王篆、曾省吾的同时也弹劾居正，王篆、曾省吾都被治罪。刚受提拔的人更加积极地攻击张居正。皇帝下诏剥夺了他的上柱国、太师封号，又剥夺了谥号。所有由张居正推荐的人，都被贬职削官。皇帝召回吴中行、赵用贤等人，担当不同的官职。刘台也被追封官职，偿还财产。御史羊可立又继续追究居正的罪行指责居正捏造辽庶人宪火节的狱案。庶人的妃子趁机奏疏辩白冤屈，而且称：“庶人以万计的钱财，都被居正吞食。”皇帝命令司礼张诚和侍郎丘木舜偕同锦衣指挥、给事中到居正家登记。张诚等人将到，荆州守令事先登记人口，锁闭居正的家门，子女们大都逃进空屋中躲避。等到门开，饿死的有十多人。张诚等将居正几个儿子兄弟的家藏全部搜出，获得万两黄金，十多万两白银。居正的长子礼部主事张敬修忍受不了刑罚，自己屈招寄存二十万两白银在曾省吾、王篆和傅作舟等人那里。不久自缢身亡。事情传出，申时行等人同六卿大臣联合奏疏，请求皇帝稍稍宽缓居正家人；刑部尚书潘季驯的奏疏最激动直切。皇帝下诏保留一所空宅、十顷田，赡养居正的母亲。但是御史丁此吕又追究科举考场的事情，称高启愚用舜、禹命题，是为皇帝让位张居正制造理论根据。尚书杨巍等人与他辩驳。丁此吕被调出京都。高启愚被削免官籍。后来的议论者又不断攻击居正。皇帝下诏全部削免居正的官衔品级，剥夺从前赏赐的玺书、四代封赠的荣誉称号，把居正的罪状向天下公告，称应当剖棺戮尸姑且宽免。他的弟弟都指挥张居易，儿子编修张嗣修，都被发配戍守瘴气缭绕的边关。
迄万历朝末，没有敢为居正辩白的。熹宗时期，朝臣们渐渐追忆他。邹元标任都御史，也称赞居正，皇帝下诏恢复居正的原官职，允许祭祀他。崇祯三年(1630)礼部侍郎罗喻义等人为居正诉讼冤屈。皇帝命令部里商议，恢复两代的荫庇和帝王的封赠称号。十三年，敬修的孙子同敞又奏请皇帝恢复世袭武职，并恢复敬修的官职。皇帝授予同敞中书舍人的职位，下旨让部里议论敬修的事情。尚书李日宣等人说“：先前的首辅张居正，接受遗诏辅治朝政，替皇帝的先祖供事十年。任劳任怨，完善了法度和风纪，辅佐皇帝在万历初年治有所成。当时朝廷内外治理安平，国内物产丰盛，纲纪法度没有不严明的。他对国家的功勋，天长日久已成定论，人们更加怀念他。”皇帝同意了他们的奏议，恢复了敬修的官籍。
评论：徐阶凭恭顺殷勤被皇帝赏识，他城府大度，虽然颇弄权谋，但主要的行为不失正直。高拱自诩有才识谋略，傲气凌人。等到他被冯保驱逐时，只好乘简陋无饰的破车走上归途。张居正通晓时世变化，敢于担当事任。神宗初年主持朝政，使国家由衰弱中振兴，不能说没有济世的才干。操持显赫大权后，几乎威震皇帝，最终招致死后祸患家嗣。尚书讲“大臣不要把皇帝的宠幸当作自己的成就事业”可以不作训诫吗？